發(fā)布時間： 2025-11-17 點(diǎn)擊次數(shù)： 282次
LOXO-292是一種高選擇性、有效的 RET（rearranged during transfection）激酶抑制劑，其國際名稱(INN)為 Selpercatinib，商品名為 Retevmo™（瑞普替尼），由美國 Loxo Oncology（后被禮來制藥 Eli Lilly 收購）? 開發(fā)，并于 2020 年獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療 RET 基因融合或突變的癌癥，如：
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
甲狀腺癌（包括髓樣甲狀腺癌 MTC 和融合陽性甲狀腺癌）
其他 RET 驅(qū)動的實(shí)體瘤
LOXO-292(Selpercatinib)以其高度選擇性抑制 RET 激酶、良好的口服生物利用度、穿透血腦屏障能力以及較好的安全性而受到廣泛關(guān)注，是精準(zhǔn)腫瘤治療(Precision Oncology)中的代表性藥物之一。
一、LOXO-292(Selpercatinib)的化學(xué)名稱
IUPAC 名稱（簡化表述）：
(S)-N-(2-(2-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-基)乙基)-1-羥基-2-甲基丙-2-磺酰胺
通用名（INN）：? Selpercatinib
研發(fā)代號：? LOXO-292
商品名：? Retevmo™(美國)、Retsevmo(歐洲等地)
化學(xué)類別：? 小分子激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)，特異性靶向 RET 激酶
二、LOXO-292 的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
LOXO-292 的化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于小分子有機(jī)化合物，其分子設(shè)計(jì)高度優(yōu)化，具有以下幾個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征與藥效團(tuán)（Pharmacophores）：
1. 核心骨架：咪唑并吡啶雜環(huán)結(jié)構(gòu)
分子中含有一個2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶或類似雜環(huán)系統(tǒng)，這是其與 RET 激酶活性口袋結(jié)合的關(guān)鍵藥效團(tuán)；
該雜環(huán)通過與 RET 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的鉸鏈區(qū)（hinge region）形成氫鍵相互作用，實(shí)現(xiàn)高親和力結(jié)合。
2. 3-氯-4-氟苯氧基取代基
在咪唑并吡啶或相關(guān)芳香環(huán)的特定位置(通常是芳環(huán)的對位或鄰位)，連接有一個3-氯-4-氟苯氧基（3-chloro-4-fluorophenoxy）取代基；
這個芳香醚結(jié)構(gòu)：
增強(qiáng)了分子與 RET 激酶結(jié)合口袋中疏水區(qū)域的范德華力與疏水堆積作用；
氯與氟原子提供了強(qiáng)電子效應(yīng)與立體位阻，有助于提高結(jié)合的選擇性與親和力；
是實(shí)現(xiàn)高選擇性抑制 RET、而非其他激酶（如 EGFR、ALK、KDR 等）的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
3. 異丙基與咪唑環(huán)修飾
分子中包含一個異丙基（isopropyl）基團(tuán)，通常連接在咪唑環(huán)或相鄰芳香環(huán)上；
異丙基提供了適當(dāng)?shù)氖杷约翱臻g位阻，有助于優(yōu)化分子在 RET 活性位點(diǎn)中的構(gòu)象匹配與結(jié)合穩(wěn)定性；
咪唑環(huán)(imidazole)作為氫鍵供體/受體，參與與 RET 激酶中關(guān)鍵氨基酸(如 Met790、Asp802 等)的氫鍵網(wǎng)絡(luò)形成，增強(qiáng)結(jié)合力。
4. 磺酰胺側(cè)鏈（關(guān)鍵藥效團(tuán)）
分子中包含一個1-羥基-2-甲基丙-2-磺酰胺（hydroxy-tert-butyl sulfonamide）側(cè)鏈；
該側(cè)鏈通常連接在乙基鏈末端，具有以下作用：
磺酰胺基團(tuán)（-SO?NH-）是一個強(qiáng)極性基團(tuán)，能與 RET 激酶中的極性氨基酸(如 backbone 的 NH 或催化位點(diǎn)附近的殘基)形成氫鍵；
羥基（-OH）與叔丁基（-C(CH?)?）部分則提供親水-疏水平衡（LogP 優(yōu)化）與空間填充作用；
整體上，這個側(cè)鏈對于提高靶標(biāo)結(jié)合力、選擇性、以及抑制活性（IC50 值）至關(guān)重要。
5. 手性中心（Chiral Center）
LOXO-292 分子中存在一個或多個手性碳原子(通常在乙基連接側(cè)鏈或咪唑環(huán)鄰位)，因此具有手性異構(gòu)體；
藥用形式通常是單一的光學(xué)異構(gòu)體（如 S-構(gòu)型），因?yàn)槠鋵?RET 激酶的抑制活性與選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他異構(gòu)體；
手性純度對于藥物的療效、安全性與藥代動力學(xué)性質(zhì)有重大影響。
三、LOXO-292 的分子特征(理化與生物學(xué)特性)
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| C??H??ClFNO?S（具體以實(shí)際結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)，可能略有差異） |
| 約 524~530 g/mol（不同來源可能略有不同） |
| 小分子、靶向激酶抑制劑（TKI）、高選擇性 RET 抑制劑 |
| RET 原癌基因激酶（RET kinase），包括 RET 融合蛋白與 RET 突變體（如 M918T 等） |
| 高度選擇性抑制 RET，對其他常見激酶（如 EGFR、ALK、ROS1、KDR 等）抑制作用較弱，減少脫靶毒性 |
| ATP 競爭性抑制劑，結(jié)合于 RET 激酶的 ATP 結(jié)合口袋，阻斷其自磷酸化與下游信號傳導(dǎo)（如 MAPK/ERK、PI3K/AKT 等通路） |
| 口服生物利用度高，可穿透血腦屏障，對 RET 驅(qū)動的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶也有效? |
| RET 融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、RET 突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）、RET 融合陽性甲狀腺癌等 |
四、LOXO-292 的作用機(jī)制簡述
LOXO-292 通過以下機(jī)制發(fā)揮抗癌作用：
精準(zhǔn)靶向 RET 激酶：RET 是一種受體酪氨酸激酶，在正常情況下參與細(xì)胞分化與生長調(diào)控，但在某些癌癥中因基因融合（如 KIF5B-RET、CCDC6-RET）或突變（如 M918T）而組成性激活，驅(qū)動腫瘤發(fā)生；
結(jié)合 ATP 口袋，抑制激酶活性：LOXO-292 以高親和力與 RET 激酶的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，競爭性抑制 ATP 的結(jié)合，從而阻止 RET 自身磷酸化及其下游信號通路的激活；
抑制腫瘤細(xì)胞增殖與存活：通過阻斷 RET 信號通路(如 MAPK、PI3K/AKT)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移與生存；
穿透血腦屏障，抑制腦轉(zhuǎn)移：對伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的 RET 陽性患者也顯示良好療效。
五、總結(jié)：LOXO-292 原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分子特征
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| LOXO-292（Selpercatinib，Retevmo™） |
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| 小分子雜環(huán)化合物（含咪唑并吡啶/芳香醚/磺酰胺等藥效團(tuán)） |
| 咪唑并雜環(huán)、3-氯-4-氟苯氧基、異丙基、磺酰胺側(cè)鏈 |
| 高選擇性結(jié)合 RET 激酶 ATP 口袋，含多個疏水/氫鍵/芳香作用位點(diǎn) |
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| ATP 競爭性 RET 激酶抑制劑，阻斷下游致癌信號 |
| RET 融合/突變相關(guān)癌癥（如 NSCLC、MTC、甲狀腺癌） |
| 高選擇性、強(qiáng)抑制活性、穿透血腦屏障、良好耐受性 |
? 一句話總結(jié)：
LOXO-292是一種高選擇性、口服有效的 RET 激酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含咪唑并吡啶核心、3-氯-4-氟苯氧基、異丙基和磺酰胺側(cè)鏈等關(guān)鍵藥效團(tuán)，通過精準(zhǔn)結(jié)合 RET 激酶的 ATP 口袋抑制其活性，用于治療 RET 基因融合或突變驅(qū)動的癌癥，具有高效低毒、穿透血腦屏障等顯著優(yōu)勢。
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